有機(jī)硅材料問(wèn)世于20世紀(jì)40年代，具有化學(xué)惰性、不致癌、低過(guò)敏性、長(zhǎng)期植入不會(huì)喪失機(jī)械性能等性質(zhì)，適用于多種醫(yī)學(xué)用途，如用作骨組織再生的仿生材料、各類導(dǎo)管、乳房植入物、假肢、生物支架、人造皮膚、心臟搭橋機(jī)、修補(bǔ)材料、填塞材料、涂層等。此外，良好的血液相容性也使其能滿足材料與血液接觸的需求。
本文從體外、體內(nèi)及在血液中的應(yīng)用三個(gè)方面對(duì)有機(jī)硅材料在醫(yī)用領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)應(yīng)用進(jìn)行了綜述，并簡(jiǎn)要介紹了相關(guān)的抗菌性研究。? ??有機(jī)硅的主鏈由Si-O組成，在Si原子上可連接各種有機(jī)基團(tuán)，如甲基、氨基、甲氧基等。硅氧結(jié)構(gòu)與有機(jī)基團(tuán)的分子結(jié)構(gòu)使得有機(jī)硅材料兼具有機(jī)材料和無(wú)機(jī)材料的特性，因而具有耐腐蝕、耐高低溫、無(wú)毒、憎水以及生理惰性等優(yōu)異性能。有機(jī)基團(tuán)的引入極大豐富了有機(jī)硅材料的應(yīng)用。
例如，陳亮等人采用乳液聚合制得陰離子型氨基改性有機(jī)硅乳液，氨基的引入有效解決了紡織染整領(lǐng)域中有機(jī)硅柔軟劑、平滑劑性能達(dá)不到預(yù)期的問(wèn)題。Wang等人在硅橡膠分子鏈中引入適量的苯基和環(huán)氧基，當(dāng)環(huán)氧苯基硅橡膠(EMVPQ)中苯基含量從5%增加到20%時(shí)，EM-VPQ的力學(xué)性能顯著降低，但阻尼性能和抗輻射性能大大提高，熱分解溫度略有升高;苯基和環(huán)氧膠的引入抑制了硅橡膠中環(huán)己烯的降解，從而提高了硅橡膠的耐高溫性能;同時(shí)，環(huán)氧基團(tuán)的存在提高了硅橡膠耐非極性油的性能。? ??有機(jī)硅材料在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用有機(jī)硅材料在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用主要包括體外應(yīng)用、體內(nèi)應(yīng)用以及在血液中作為藥物載體等。其低過(guò)敏性、無(wú)毒、生物相容性好等特點(diǎn)使得有機(jī)硅材料在體外應(yīng)用時(shí)不與皮膚產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，體內(nèi)應(yīng)用時(shí)可作為人體的組織器官代用品、輔助用品長(zhǎng)期或短期留置，在血液中用作藥物載體也有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。? ?因硅橡膠具有良好的組織相容性，沒(méi)有細(xì)胞毒性，其薄膜敷料有較好的氣體透過(guò)率，這使得有機(jī)硅材料得以用于體外創(chuàng)面敷料、醫(yī)用壓敏膠粘劑等。? ??Xiang等人開(kāi)發(fā)出可以進(jìn)行紫外光固化和3D打印的生物相容性有機(jī)硅彈性體，該彈性體對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有較好的抑制作用。其良好的生物相容性及抑菌性能使得該彈性體用作創(chuàng)面敷料時(shí)，創(chuàng)面不易受感染，有利于皮膚愈合。?
壓敏膠需考慮接觸皮膚后可能會(huì)產(chǎn)生的問(wèn)題，如刺激皮膚、皮膚過(guò)敏、細(xì)菌滋生導(dǎo)致的感染等。? ? ? ?
有機(jī)硅壓敏膠(圖1)具有溫和且穩(wěn)定長(zhǎng)效的粘性、低過(guò)敏性，反復(fù)使用不會(huì)損傷皮膚，廣泛應(yīng)用于醫(yī)用傷口貼、彈性繃帶以及醫(yī)用膠帶等。Tombs等人開(kāi)發(fā)了一種以新型聚(醚－聚氨酯)－有機(jī)硅交聯(lián)壓敏粘合劑作為藥物儲(chǔ)存庫(kù)、以布洛芬作為有效藥物成分的透皮貼片技術(shù)。該皮膚貼片(圖2)具有高藥物負(fù)載率，其中的布洛芬易從粘合劑中釋放并穿透膜和皮膚，也可通過(guò)加入滲透促進(jìn)劑控制藥物通過(guò)膜的通量;同時(shí)該貼片還具有良好的附著力，去除后在皮膚上無(wú)殘留。
Ji等人通過(guò)含氫MQ硅樹(shù)脂和丁子香酚的氫化硅烷化反應(yīng)合成了Bio-PhenolMQ硅樹(shù)脂(BPMQ);由于丁香酚結(jié)構(gòu)中的特殊官能團(tuán)，在不添加其它抗菌劑的情況下，BPMQ對(duì)大腸桿菌有顯著的抗菌性，有望應(yīng)用于壓敏膠粘劑和硅橡膠制品。?硅樹(shù)脂是一種高度交聯(lián)的、兼具有機(jī)樹(shù)脂及無(wú)機(jī)材料雙重特性的有機(jī)硅材料，具有優(yōu)異的疏水性及防粘脫模性等，可作為涂層、涂料等應(yīng)用于生物醫(yī)用設(shè)備、制品。硅樹(shù)脂在加工過(guò)程中會(huì)添加各種助劑以達(dá)到需要的使用效果，因此也需要對(duì)制品的毒副作用進(jìn)行研究。Werner等人向硅樹(shù)脂中添加了幾種不同的有機(jī)金屬催化劑，并測(cè)試了其體外細(xì)胞毒性。結(jié)果表明，催化劑的加入可顯著縮短非細(xì)胞毒性涂料的固化時(shí)間;基于錫、鋯、鈦、鉍和叔胺的有機(jī)金屬催化劑沒(méi)有細(xì)胞毒性效應(yīng)，特別適用于醫(yī)療應(yīng)用的電子封裝。??有機(jī)硅材料的理化性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)人體內(nèi)組織反應(yīng)小，可在體內(nèi)起到阻隔、支撐、為細(xì)胞生長(zhǎng)和粘附提供場(chǎng)所等作用，常作為短期或長(zhǎng)期植入物使用。? ? ??Shi等人將羧基接枝多面體低聚倍半硅氧烷(POSS-COOH)引入硅橡膠(SR)中，制得復(fù)合填充材料POSS-COOH/SR。POSS-COOH改善了細(xì)胞粘附，減少了SR周圍包膜的形成，因此細(xì)胞在POSS-COOH/SR上的增殖和粘附能力相比純硅橡膠支架顯著增強(qiáng)。這些結(jié)果表明POSS-COOH/SR無(wú)細(xì)胞毒性，且生物相容性優(yōu)于單一的硅橡膠支架，作為軟組織填充支架材料有著更好的前景。? ? ?Jenney等人開(kāi)發(fā)的聚硅氧烷(聚氨酯－脲)(LP)表現(xiàn)出了心臟瓣膜葉所必需的特性，包括低動(dòng)態(tài)模量、高拉伸強(qiáng)度和出色的生物穩(wěn)定性等。?LP表面幾乎檢測(cè)不到血小板附著和血栓的形成;與臨床標(biāo)準(zhǔn)組織瓣膜相比，綿羊長(zhǎng)期植入帶LP瓣葉的原型心臟瓣膜(圖3，外徑23mm，由溶液澆鑄在聚醚醚酮支架上的LP和用聚酯縫線固定的聚四氟乙烯氈縫環(huán)組成)在血栓形成能力或全身組織反應(yīng)方面沒(méi)有差異;脂蛋白心臟瓣膜的萃取物和滲出物分析證實(shí)了最小的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn);24周的菌株加速體內(nèi)LP生物穩(wěn)定性測(cè)試證實(shí)了先前有利的體外生物穩(wěn)定性結(jié)果。
這些研究表明，這種彈性體對(duì)全合成心臟瓣膜置換的柔性瓣葉具有理想的生物性能。? ? ?得益于有機(jī)硅材料植入人體后異物反應(yīng)少、生理惰性等特點(diǎn)，醫(yī)用有機(jī)硅制品中有相當(dāng)一部分用作各類導(dǎo)管(圖4)，其在應(yīng)用過(guò)程中要避免細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。
Jane等人對(duì)硅橡膠導(dǎo)尿管中白色念珠菌生物膜的形成進(jìn)行了研究，希望找到新材料以替代硅橡膠導(dǎo)尿管，但發(fā)現(xiàn)在硅橡膠、氯丁橡膠和丁基橡膠導(dǎo)尿管中，白色念珠菌生物膜的生長(zhǎng)差異與后兩種材料替代硅橡膠導(dǎo)管所需的成本并不匹配。? ? ?Goudie等人將一氧化氮(NO)供體S－亞硝基－N－乙酰青霉胺(SNAP)和硅油通過(guò)兩步溶脹工藝引入商品化的硅橡膠Foley導(dǎo)尿管中，制成液體輸注一氧化氮釋放導(dǎo)尿管。? ??這種協(xié)同組合通過(guò)提供最低限度的SNAP淋洗和更有控制的NO釋放，同時(shí)結(jié)合液體注入材料的無(wú)污染特性，改善了NO釋放材料。主動(dòng)釋放NO和被動(dòng)釋放硅油協(xié)同作用可防止硅橡膠Foley導(dǎo)管上生物膜的形成，在降低導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染風(fēng)險(xiǎn)方面具有潛在的應(yīng)用前景。? ? ?應(yīng)用于血液中的有機(jī)硅材料，多采用介孔有機(jī)硅納米粒子作為藥物載體置于人體內(nèi)，受pH值、光、超聲波或氧化還原反應(yīng)等多種因素影響實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放，或用于腫瘤治療中的刺激響應(yīng)性藥物釋放、靶向給藥等。?其機(jī)理是有機(jī)硅納米粒子中的有機(jī)官能團(tuán)能夠誘發(fā)表面極性，通過(guò)影響載體粒子和藥物分子間的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)刺激響應(yīng)釋放、藥物高負(fù)載率。? ? ?Kim等人根據(jù)腫瘤組織內(nèi)或周圍空間的pH值變化，設(shè)計(jì)了“負(fù)載納米顆粒的納米顆粒”，用于癌癥靶向和整個(gè)3D腫瘤中納米載體的表面到核心擴(kuò)散。這種分級(jí)復(fù)合納米系統(tǒng)首先合成了具有均勻大孔(15nm)的介孔二氧化硅納米粒子(150nm)，然后通過(guò)DNA負(fù)載金納米顆粒來(lái)制備。? ??全身給藥后，整個(gè)納米系統(tǒng)通過(guò)增強(qiáng)通透性和滯留效應(yīng)積聚在腫瘤中。然后，弱酸性腫瘤微環(huán)境(pH值約6.5)導(dǎo)致雜合DNA在中孔中第一次轉(zhuǎn)變，引起內(nèi)部金納米顆粒以及共軛DNA的釋放，由于其尺寸較小，可以有效穿透腫瘤深部區(qū)域。
最后，金納米顆粒被內(nèi)化到腫瘤細(xì)胞中，抗癌藥物在胞漿(pH值約為5.0)處通過(guò)第二次DNA躍遷釋放。這項(xiàng)工作充分利用環(huán)境pH值變化作為特定觸發(fā)因素，使更小的納米載體和藥物分子能夠順序釋放，顯著提高了癌癥的治療效果。? ?Wu等人通過(guò)二硫鍵整合了超微Cu2－xSe和具備中空結(jié)構(gòu)的介孔有機(jī)硅納米粒子(HMONs)，用于谷胱甘肽(GSH)反應(yīng)性的生物降解和按需釋放阿霉素(DOX)，專門(mén)用于原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。在該研究中，聚焦超聲也被應(yīng)用于促進(jìn)血腦屏障的部分開(kāi)放，以保證這些已建立的復(fù)合納米系統(tǒng)可以進(jìn)入腦腫瘤中進(jìn)行后續(xù)治療。? ??腫瘤微環(huán)境中過(guò)表達(dá)的GSH促進(jìn)HMONs的生物降解、負(fù)載Cu2－xSe(表面)和DOX(中孔)的釋放，使腫瘤生長(zhǎng)被顯著抑制(91.1%)。蘇木精－伊紅和末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記染色也顯示治療后的癌細(xì)胞損傷和凋亡增強(qiáng)，進(jìn)一步證實(shí)了納米系統(tǒng)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的高可行性。? ??Paris等人在介孔二氧化硅納米粒子的表面修飾了超聲波響應(yīng)性無(wú)規(guī)共聚物，以控制阿霉素分子在介孔中的流量，經(jīng)超聲輻照后，聚合物主鏈中的疏水性四氫吡喃基被裂解，引起相變，并使得藥物釋放的較低臨界溶液溫度升高。?Chen等人構(gòu)建了對(duì)高強(qiáng)度聚焦超聲具有獨(dú)特反應(yīng)性的中空介孔有機(jī)二氧化硅，用于藥物釋放行為的外源性干預(yù)。二氧化硅骨架中的二硫鍵由于其較低的解離能(268kJ/mol)和較長(zhǎng)的鍵長(zhǎng)(0.203nm)，與C—C(解離能347kJ/mol，鍵長(zhǎng)0.154nm)相比可以被高強(qiáng)聚焦超聲機(jī)械斷裂，從而促進(jìn)了DOX分子的釋放。
目前，有機(jī)硅材料在生物醫(yī)用領(lǐng)域主要集中于體外應(yīng)用、體內(nèi)應(yīng)用和血液中的藥物載體等。用于體外時(shí)需要考慮材料對(duì)人體皮膚是否會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏、損傷等問(wèn)題，與傷口接觸時(shí)也需考慮材料的透氣性和抗菌性能等。植入物留置于體內(nèi)則需更多地注意材料的生物相容性、細(xì)胞毒性以及抗菌性能。? ? ? ? ?有機(jī)硅材料本身與人體有著優(yōu)異的生物相容性、低毒性，但是在接觸過(guò)程中如果不慎受到污染，或在使用過(guò)程中出現(xiàn)微生物累積，則會(huì)對(duì)人體造成較大影響。因此在開(kāi)發(fā)過(guò)程中重點(diǎn)關(guān)注材料的抗菌改性。得益于介孔有機(jī)二氧化硅納米顆粒等材料可受多種因素影響而釋放藥物，刺激響應(yīng)性藥物釋放在腫瘤治療方面有著較好的應(yīng)用。? ??由于具有生理惰性和優(yōu)異的生物相容性，有機(jī)硅材料在生物醫(yī)用上有著難以替代的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越多的制品正在被開(kāi)發(fā)，從皮膚敷料、人工關(guān)節(jié)、人工耳蝸，到腦積水引流裝置、人工心臟瓣膜、導(dǎo)管，再到藥物載體，有機(jī)硅材料正以多種形式積極地守護(hù)著人類的健康。參考資料：有機(jī)硅材料在醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展，徐龍平等，成都思立可科技有限公司??? ?END
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